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《醫療器械臨床試驗規定》第十四條要求， 醫療器械臨床試驗方案應當針對具體受試產品的特性，確定臨床試驗例數、持續時間和臨床評價標準，使試驗結果具有統計學意義。因此，醫療器械臨床試驗中的統計學問題是至關重要的，主要體現在以下幾個方面： （一）試驗的數據管理 為了保證臨床試驗的質量，申辦者應指派有經驗的監查員對臨床試驗的全過程進行監控。監查員在研究者和數據管理員之間起著橋梁作用。為了保證數據的可溯源性，應做好以下幾點工作： 1、對每一臨床試驗的所有受試者，均應建立原始觀察記錄表（如病歷）和一式三聯、無碳復寫的病例報告表（CRF）。 2、在試驗實施過程中的每次隨訪后，研究者要及時、準確、完整、無誤清晰地填寫病例報告表。試驗結束后，病例報告表的原件應由監查員送交數據管理員，其余兩份復印件分別由研究者和申辦者各執一份，以便在試驗監查及數據管理發現錯誤時對CRF進行及時、有效的修改和更正。 3、數據管理員應根據病例報告表建立數據庫，并保證數據庫運行的正確性。 對于研究時間很長、隨訪次數很多的臨床試驗，為了早日發現臨床試驗實施及CRF填寫中的問題、縮短數據管理和統計分析的時間，可以采取每完成一次隨訪送一次CRF到數據管理和統計分析機構的做法。 4、數據管理員還應對每一份病例報告表進行初步審核（目視檢查）。 初步審核通過后，由兩名計算機數據錄入人員分別獨立地將病例報告表輸入數據庫中（兩遍錄入），并用軟件對兩遍錄入的結果進行比較（兩遍核對的原則）。 如果兩個數據庫中數據不一致，需對照原始病例報告表查出原因，進行范圍和邏輯檢查。 只有在試驗的全過程進行了嚴格的質量控制，才能建立高質量數據庫，完成試驗計劃并達到最初的目的。 5、臨床統計學專家應根據臨床試驗方案和病歷報告表，采用國內外公認的標準統計方法和統計分析軟件對數據進行分析，并寫出統計分析報告，以便提供給研究者作為撰寫臨床試驗報告的依據。（二）樣本量的計算 臨床試驗的目的是在目標人群的樣本中收集有關醫療器械安全性和有效性的證據，然后用統計分析將試驗結論推廣到真實世界中與試驗人群具有相同特征的全部人群。因此，必須選擇有代表性的樣本進行臨床試驗，才能保證得到科學、有效的結論。 通常，為了評價試驗器械的有效性和安全性，應分別基于主要療效評價指標或安全指標計算樣本量，取其大者作為臨床試驗樣本量。 但是，基于安全性評價指標計算得出的樣本量往往很大，對于目前國內廠家實力，臨床試驗難以實施。因此，目前國內醫療器械臨床試驗的樣本量計算往往基于主要療效評價指標。 樣本量計算時，首先應基于研究目的建立研究假設。研究假設分為零假設（或無效假設）和備擇假設。例如，如果研究問題是“對于某個疾病，用試驗器械治療后，試驗器械組療效優于對照組嗎”? 針對該問題的兩個假設是： 1、零假設H0。治療組療效不如對照組療效。 2、備擇假設H1。治療組療效優于對照組療效。 實施者和研究者的目的就是要否定零假設，接受備擇假設，即治療組療優于對照組療效，并將從樣本得出的結論推斷到總體。 在上述統計推斷過程中，可能會犯兩類決策錯誤，分別是Ⅰ類錯誤（也稱為α錯誤或假陽性錯誤）和Ⅱ類錯誤(也稱為β錯誤或假陰性錯誤)。我們通常將α叫做顯著性水平，把1-β定義為檢驗效能，或把握度。 一般而言，臨床試驗中對Ⅰ類錯誤和Ⅱ類錯誤的大小是有明確規定的。通常情況下，α不得超過5%（0.05），β不應大于20%(把握度不得低于80%)。 在用于假設檢驗的樣本量計算中，不但要用到上述兩個錯誤概率，還應考慮檢驗的類型(有效、非劣效或等效)，進行非劣效或等效試驗時必須指明有臨床意義的治療組與對照組療效的差值，即：由臨床專家確定的具有顯著臨床意義的結果變量間的差別。 總而言之，樣本的大小通常按照受試產品具體的特性、主要療效評價指標及其參數來確定。應將樣本量及其計算依據寫在臨床試驗方案中。一般來說，進行樣本量計算時，統計量應參照對照組已公開發表的國內外文獻資料、國際標準、行業標準、部標或待測產品預試驗的結果來估算。 （三）偏倚的控制 偏倚又稱偏性，指在臨床試驗方案設計、實施及統計分析評價結果時，有關影響因素所致的系統誤差，使得器械療效或安全性的評價偏離真值。偏倚干擾得出正確的結論，在臨床試驗的全過程中均需防范其發生。有以下兩個重要的控制措施： 1、隨機化 多中心臨床試驗中，應采用中心隨機的方法，即保證各研究中心內的治療組與對照組是均衡可比的。隨機分配表應由統計學專業人員使用國內外公用的統計分析軟件產生，且具有可重現性。隨機分配表是用文件形式寫出的對受試者的處理安排，即處理的順序表。 2、盲法 臨床試驗的盲法根據設盲的程度不同分為雙盲、單盲和非盲（開放）。所需要的設盲程度取決于潛在偏性的強度和嚴重性。單盲設計使病人不知道自己進入的是治療組還是對照組；雙盲設計使病人和研究者都不知道那一組是治療組。 醫療器械臨床試驗由于倫理、可操作性或器械的特殊性，經常無法進行盲法試驗，此時可進行非盲的臨床試驗。但是，無論是單盲或非盲的臨床試驗，均應制定相應的控制試驗偏倚的措施，使可能的偏倚達到最小。 （四）統計分析方法 臨床試驗中數據分析所采用的統計分析方法和統計分析軟件是國內外公認的，統計分析應建立在正確、完整的數據基礎上，應根據研究目的、試驗方案和觀察指標選擇正確的統計方法。一般可概括為以下幾個方面： 1、描述性統計：一般多用于人口統計學資料、基線資料和安全性資料，包括對主要指標和次要指標的統計描述。如：指出均數、標準差、最大值、最小值、中位數、百分率等。 2、計量資料：采用T檢驗、秩和檢驗等方法進行。 3、計數資料：采用卡方檢驗、校正卡方檢驗、Fisher精確檢驗等。 （五）統計分析報告 臨床試驗結束后，為了給研究者撰寫臨床試驗總結報告提供依據，應將收集臨床試驗數據的病例報告表送交專業的數據管理和統計分析機構，以便對研究結果進行統計分析。專業的數據管理和統計分析機構除對各分中心數據進行統計分析外（國家藥監局5號令要求），還應將所有各中心的數據合并在一起進行統計分析，并寫出總結統計分析報告。統計分析報告中主要包括描述統計分析結果的表格和圖形。 對器械進行有效性評價時，應給出每個觀察時間點（隨訪點）的描述性統計分析結果。列出檢驗統計量、P值。例如，兩治療組t檢驗結果中應包含每組人數、均值、標準差、中位數、最小值、最大值、兩組比較的t值和P值。 對于多中心臨床試驗，療效評價時應調整中心效應和基線效應（如果基線變量組間不均衡）。 器械的安全性評價，主要以描述性統計分析為主，包括使用器械情況（使用器械持續時間等）、不良事件發生率及不良事件的具體描述（包括不良事件的類型、嚴重程度、發生及持續時間、與試驗器械的關系等）；試驗前后實驗室化驗值的變化情況，特別是試驗前正常、試驗后異常且有臨床意義的情況；異常改變及其與試驗用器械的關系及隨訪結果等。必要時可進行組間差異的顯著性檢驗。 |
