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腦梗死在中醫屬于“中風病”范疇，中藥治療中風病歷史悠久，經驗豐富。腦梗死是臨床常見病、多發病，屬于影響人類健康、人均壽命和醫藥衛生負擔的三大疾病之一，具有較高的致殘率、病死率，因而一直是臨床研究的重點和熱點，也是中藥新藥開發的重點適應癥。 近年來，隨著現代醫學的發展，對于以腦梗死為主的腦血管疾病的認識有了較大的發展，特別是在疾病的診斷、分類、轉軌、療效評價指標等方面逐步形成了許多新的認識、新的觀點和新的方法，對腦梗死新藥臨床試驗設計和評價提出了許多新的觀點和要求，但中藥新藥目前的臨床試驗多數仍然參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》的相關要求進行臨床試驗，而由于歷史的原因，2002年制訂的《中藥新藥治療中風病臨床研究指導原則》是在上世紀九十年代現代醫學發展和認識的基礎上制定的，與近年來現代醫學對腦梗死研究的新認識、新觀點和新方法有較大的差距，造成了現在腦梗死類中藥新藥臨床試驗方面與現代醫學新的認識和要求有一定的差距，原來的中風病臨床研究指導原則已經不能完全適應現代中藥新藥臨床評價的要求，對此，經過多次專家咨詢會的討論，特別是2009年11月由藥品審評中心審評一部組織召開了一次由中西醫專家參加的腦梗死類中藥新藥臨床試驗設計關鍵技術專題會的討論，針對中風病臨床試驗指導原則中涉及的主要問題，包括疾病診斷與分類、疾病納入標準、中藥臨床定位、用藥周期、給藥方案、對照組和對照藥的選擇、有效性評價的指標、療效評價標準等問題進行了認真的討論，提出了一些需要注意的問題，也取得了一些共識，供現階段進行中藥新藥臨床試驗設計時考慮和參考。 1、關于疾病的診斷標準和疾病分類標準及選擇： 關于腦梗死的臨床分類研究較為活躍，分類方法較多，其中，近年來，國際上比較通用的是TOAST分類，TOAST分類一般將腦梗死分為：心源性腦栓塞、大動脈粥樣硬化性腦梗死、小血管閉塞（包括無癥狀腦梗死）、其他病因引發的腦梗死、病因不明的腦梗死等。現階段國內的一些大醫院已采用TOAST分類。目前國內采用較多的仍然是1995年我國制定的腦血管疾病分類標準，將腦梗死分為：動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死、腦栓塞、腔隙性梗死、出血性梗死、無癥狀性梗死等。根據后者的分類，目前藥物臨床試驗納入的疾病范圍多數為動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死或動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死和腔隙性腦梗死，但由于動脈粥樣硬化性腦梗死是一個病理診斷，在臨床實際診斷時很難獲得病理學證據，實際上更多的是依靠臨床癥狀體征和影像學的證據，因此，其病理性診斷缺乏充分的依據。而腔隙性腦梗死作為缺血性腦卒中的分類中的一種，由于CT 等影像學證據在缺血性腦卒中診斷中的影響，對腔隙性腦梗死概念一直存在較大的學術爭議，因此，在腦梗死臨床試驗中，采用1995年國內的腦血管病的診斷分類標準會存在以上爭議，應該根據臨床實際，合理表述其疾病類型，在沒有充分證據時盡量不做病理性診斷。同時，鑒于對腔隙性梗死認識目前尚存在較多爭議，為了避免爭議，如果按1995年腦血管病分類標準，建議暫不納入腔隙性梗死為宜；也可以結合現在國際通用的TOAST臨床分類，并充分考慮臨床的實際操作情況，從藥物療效評價的需要出發確定腦梗死的合理的納入、排除標準。 2、臨床定位 從中藥的療效特點考慮，中藥治療腦梗死的臨床定位主要在腦保護治療及二級預防兩方面。但由于觀察藥物的預防效果需要很長的時間和十分巨大的研究病例數，臨床試驗難度大、花費高，因此，目前申報的中藥新藥的臨床定位均屬前者，大部分用于腦梗死恢復期的治療。對此，專家們認為，只要有可信數據的支持，中藥新藥用于腦梗死恢復期是可行的，但從治療學角度看，建議藥物干預的時間盡可能早，盡量選擇急性期，即便是用于恢復期，也應以發病3個月以內為宜。 3、納入、排除標準 腦梗死發生后，早期血管狀況不穩定，發病后1周內腦水腫是高峰期，也是病情最嚴重的時期，而2~3周后病情趨于穩定。因此在腦梗死的臨床藥物試驗中應注意考慮病理生理和疾病演變過程，不同發病時間的病例對神經功能缺損的療效顯示度是不同的，藥物干預越早，療效顯示度可能越高。一般認為，從急性期后到患病6個月為恢復期，既往藥物臨床試驗納入病例的病程常含蓋了整個恢復期，這樣的病程時間跨度較大，對觀察藥物療效是不適宜的，應盡量避免。 對于納入的病例，應注意以下四點： 站長yuanxu Email：nidd308@163.com （1）如果按現在國際通用的TOAST臨床分類，應明確為非心源性腦梗死還是心源性腦梗死，兩者不能同時納入。 （2）病程應在發病3個月以內。 （3）神經功能缺損程度不宜過輕，NIHSS評分應>7分。 （4）納入的患者應該為前循環障礙者。 4、療效指標及療效評價標準 對治療腦梗死的藥物療效評價，現主張采用多指標體系進行評價，分三個層次--活動水平評定、參與水平評定、身體水平評定。活動水平評定的常用量表為巴氏指數（Bathel-Index），參與水平評定的常用量表為改良的Ranking量表，身體水平評定的常用量表為美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS），三個量表均為當前公認的量表。應該重點針對以上三個方面的進行療效評價，中藥新藥臨床試驗應予采用。此外，按病證結合原則，對中醫的證候進行定量或半定量評價。 至于生活質量量表、基于患者報告的結局指標（PRO）是否可在藥物療效評價中作為主要療效評價指標，尚需進一步在實踐中研究、探索。 關于療效評價標準的判定，需要根據使用的量表設定符合該量表的標準，其中，使用NIHSS量表減分評價有效性，需要考慮減分值的臨床價值和臨床意義，有的專家建議按達到一定減分值的兩分法（有效、無效）進行療效評價，是否可行，尚需進一步研究。 5、療程及療效觀察時點 宜根據品種的特性和研究目的決定藥物的療程。一般應該與擬上市后的用法用量一致，目前，多數的藥物的療程設計偏短，應該根據臨床實際，延長期藥物觀察的療程。 對于療效觀察的時點，若中藥新藥用于急性期，專家們建議，終點訪視點為發病的第3個月末為宜；若中藥新藥用于恢復期，其終點訪視點如何確定尚存在不同的認識，可視具體情況而定，但也不宜太短。特別是應該注意的是如果訪視點與藥物的療程不一致，需要注意其停藥后患者治療措施的控制和隨訪期間盲法的繼續執行，防止相關因素對療效評價的影響。 6、對照及用藥方案： 有專家建議，對照組應強調基礎治療加載安慰劑或（符合倫理的）安慰劑對照，以保證試驗結果的可靠性，但基礎治療應該不影響藥物的療效評價，應該與藥物的臨床定位和作用特點相一致。 8、適應癥表述 適應癥的表述應體現病證結合，包括疾病名稱、疾病分期、中醫證候、臨床主要表現等。 由于中藥新藥治療中風病臨床研究的復雜性，以上的需要注意的問題和形成的一些共識僅僅為現階段的初步認識，有的問題還未能提出準確的方法和共識性的意見，還需要研究者在臨床試驗中結合現在醫學進展和臨床試驗實際制定合理的方法，相關問題我們也會繼續關注和討論，發現的問題和形成的新觀點、新共識，也會陸續介紹，以供大家討論和參考。 |
